概述
腦血管疾病在成人中非常普遍，多和年齡、高血壓、高脂血症、糖尿病和抽煙等血管性疾病危險因素相關。而在少數患者中，卒中卻是由遺傳性腦小血管病（small vascular disease，SVD）引起，包括伴有皮質下梗死和白質腦病的常染色體顯性遺傳腦動脈病（CADASIL），伴有皮質下梗死和白質腦病的常染色體隱性遺傳腦動脈病（CARASIL），HTRA1雜合突變，膠原蛋白IVA1和IVA2缺陷，TREX-1相關性疾病以及遺傳性腦澱粉樣血管病等。對於一些家族性腦小血管病而言，其致病基因仍不明確。來自荷蘭阿姆斯特丹自由大學的Bugiani等學者對2個家系進行了報道，總結了一類顯性遺傳、成年起病的腦小血管病——伴卒中和白質腦病的組織蛋白酶A相關性動脈病（Cathepsin A-related arteriopathy with strokes and leukoencephalopathy，CARASAL），結果近日發表在Neurology雜誌上。CARASAL臨床上表現為頑固性高血壓、缺血和出血性卒中以及晚期認知功能減退三聯征，有相對特徵性的MRI和神經病理改變，基因檢測提示 CTSA突變。
臨床癥狀與實驗室檢查
多於30-50歲起病，首發癥狀有較大異質性，包括頭痛、偏頭痛、步態異常和腦卒中等。病史多提示血管疾病，如頑固性高血壓、腦卒中和短暫性腦缺血發作等。另外多數患者訴有輕微的認知功能下降。此外，CARASAL患者中非神經系統主訴也較常見，包括口乾伴吞咽困難、眼乾和肌肉痙攣。體格檢查常無殊。
實驗室檢查一般無明顯異常，多用於排除其他疾病。Sanger測序提示NOTCH3、COL4A1、COL4A2、IV3、IV3、HTRA1等其他遺傳性SVD相關基因無突變。
影像學表現
T2/FLARI序列上多表現為腦室旁和深部白質的信號改變，主要位於額頂恭弘=叶 恭弘，年輕患者病變呈局灶分佈。多不累及顳恭弘=叶 恭弘白質和顳極。此外，基底節、丘腦、內囊、外囊和腦幹（特別是腦橋和中腦紅核）可見小的多灶性信號異常。年長者中病變多融合，分佈更廣泛。DWI上部分病灶可見彌散受限。另外，隨着年紀的增長，腦梗死和腦微出血越顯著。
病理學特徵
在發現了這類臨床表現、MRI具有一定特徵性的疾病後，活檢病理便是進一步明確的手段。3名患者行腦組織活檢，大體可見輕度白質萎縮，另有白質、深部灰質、腦幹及小腦內廣泛散在分佈的小梗死。鏡下可見瀰漫的白質病變，髓鞘蒼白，軸索相對保留，部分髓鞘缺如，膠質增生，少突膠質細胞密度未見減少。腦血管存在嚴重且廣泛的動脈粥樣硬化，伴血管壁纖維化和中膜平滑肌細胞缺失。另外，對其中1名患者行全身活檢，未發現見於遺傳性血管性視網膜病、伴有視網膜病-腎病-卒中的遺傳性內皮細胞病等的全身小血管病變。
致病機制
全基因組檢測提示CARASAL患者中均存在兩種CTSA基因突變，分別是c.973C.T, p.(Arg325Cys) 和c.544G.A, p.(Gly182Arg)。CTSA基因位於染色體20q13區域，編碼的是組織蛋白酶A（cathepsin A，CathA）。而CathA是一種羧肽酶，與兩種溶酶體酶（半乳糖苷酶和唾液酸苷酶）相關，起到溶酶體穩定作用。CTSA的純合突變可導致半乳糖唾液酸貯積症（galactosialidosis），這是一種罕見的系統性溶酶體貯積症，在嬰兒期就可致命。而CTSA突變導致CARASAL的致病機理目前尚不清楚，可能與溶酶體酶功能異常和內皮素-1（endothelin-1，ET-1）的失活相關。ET-1由CathA降解，在血管收縮和少突膠質細胞前體細胞（Oligodentricyte Progenitor Cells, OPC）的成熟中發揮重要作用。假說認為當CTSA突變，導致CathA活性降低，因此ET-1增多導致血管收縮和腦組織缺氧，從而導致廣泛的白質病變和頑固性高血壓。
總結
CARASAL是一種罕見的遺傳性腦小血管病，因此對於成年起病、有家族史且影像學上存在廣泛白質腦病的SVD患者，需先排除NOTCH3，HTRA1和COL4A1/A2突變，並考慮到CARASAL的可能，通過CTSA基因檢測有助於確診。
圖1：患者F2-2（39歲）（A-D），F1-IV6（46歲）（E-H），F1-III1（67歲）（I-L）和F1-III5（69歲）（M）的軸位MRI圖像FLAIR序列；患者F1-III4（73歲）（N）的MRI圖像T1序列；患者F1-IV8（53歲）（O）的MRI圖像DWI序列；患者F1-III2（P）的MRI圖像GRE序列。頭顱MRI显示多灶或融合的白質異常，主要分佈於額頂恭弘=叶 恭弘深部和腦室旁白質（B-D，F-H，J-L），基底節、丘腦、內囊和外囊（C，G，K）。即使年齡小，腦橋也可显示多灶的T2高信號病變（A和E）。白質病變在年長患者中更廣泛（比較圖A-H和I-L）。患者F1-III5有一個位於右側額頂恭弘=叶 恭弘的大梗死灶（M）。腦室旁白質可見小的囊性梗死灶（N）。有些梗死灶尚處於急性期，DWI高信號（O）且ADC低信號（圖未显示）。基底核和丘腦可見微出血和小的出血灶（P）
圖2：患者F1-III2右側半球的前海馬層面用被用來显示髓鞘的Klüver染色（藍色）和PAS（紫色）處理，可見廣泛的白質蒼白，延展至內囊、外囊，偶可累及U形纖維。側腦室輕微擴大，提示輕度的白質萎縮。皮質和海馬不累及（A）。白質缺血灶（B，患者F1-III1） 表現為血管周圍組織擴大、稀疏，伴泡沫樣巨噬細胞（H&E）。沿側腦室分佈的小動脈表現為不均勻的血管壁纖維增生伴官腔硬化（C，H&E，患者F1-III2）。類似表現還可見於皮質下（D，EVG，患者F1-IV8），深部半球白質（E，PAS，患者F1-III2），紋狀體白質纖維束（D，PAS，患者F1-III1）和腦橋（G，Gomori三色染色，患者IV8）。注意還有血管彈性纖維確實（G，Gomori三色染色），PAS陽性物質缺失（E和F，PAS）以及不均勻的小動脈關閉纖維素樣增厚（G，Gomori三色染色）。稍大的小動脈的滋養血管（箭頭）可被完全堵塞（H，Gomori三色染色， 患者F1-III2）。SMA染色（I，患者F1-IV8）可显示血管平滑肌細胞完全退化。散發的小血管病中（J和K），小動脈提示對稱的血管壁增厚，伴向心性胞外基質沉積（J，PAS）和血管平滑肌細胞的較輕的退化（K，SMA）。標尺：（B-C）200μm；（D-K）100μm；EVG=elastic van Gieson；H&E=hematoxylin & eosin；PAS=periodic acid-Schiff；SMA=smooth muscle actin
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Orignal From: 伴卒中和白質腦病的組織蛋白酶A相關性動脈病（CARASAL）
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